近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院朱強/羅爽課題組通過密度泛函理論（DFT）輔助，實現了鈀催化吲哚芳基異腈的C-H亞胺基環化反應，對映選擇性地合成了多種稠環吲哚骨架的阻轉異構體。相關研究成果以“DFT-Assisted Atroposelective Construction of Indole-Fused N-Heteroaromatic Frameworks through Palladium-Catalyzed C-H Imidoylation”為題，發表在國際催化期刊ACS Catalysis上。(ACS Catal.2025,15,255–264)

“阻轉異構體（Atropisomer）”是指由于空間位阻或電子效應導致的單鍵旋轉受阻的構象，表現出與其他立體生成元素相似的對映體特征。軸手性雙（雜）芳基作為一種重要的阻轉異構體，廣泛存在于生物活性化合物中，并在不對稱催化和功能材料領域具有重要應用。近年來，不對稱合成雙（雜）芳基阻轉異構體方面取得了顯著進展。在各種策略中，借助過渡金屬催化的芳基C-H鍵直接官能化，已被認為是將自由旋轉的雙（雜）芳基轉化為旋轉受限阻轉異構體的有效手段。然而，前手性雙（雜）芳基通常需要導向基團，這在一定程度上限制了那些能提供空間位阻的取代基的多樣性。

團隊在實驗前首先利用DFT計算來解決芳基異腈手性控制相關的問題。核心問題在于中間體的異構化速率與還原消除速率接近，導致產物缺乏立體選擇性。解決問題的關鍵，是擴大差向異構化與還原消除之間的速率差異，使中間體在還原消除過程中表現出顯著的立體選擇性。研究結果表明，當取代基為OTMS時，產物的立體選擇性能得到有效控制。由于底物種類繁多以及合成過程復雜，DFT的提前預測顯著提高了整體效率并減少了實驗工作量。

綜上，朱強/羅爽課題組發展了對映選擇性地合成多種稠環吲哚骨架的阻轉異構體的新方法。包括C-C和C-N手性軸的異構體均能有效合成。更重要的是證明了DFT計算在輔助不對稱反應設計和提升對映選擇性方面的可靠性，為未來化學合成領域相關研究提供了新的思路和方法。

該論文的第一作者是2024屆博士畢業生王希龍，通訊作者是朱強研究員、羅爽研究員、羅宇博士和南寧師范大學黃俊副教授。徐家麗同學（南寧師范大學聯合培養）和王垣予同學也參與了該課題的研究工作。該研究得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、廣西自然科學基金等項目的支持。

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圖1?DFT輔助的鈀催化對映選擇性C-H鍵亞胺基環化反應

圖2?通過DFT計算篩選模板底物