近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院與美國約翰霍普金斯大學合作在Nature Communications雜志發表了題為Defining ortholog-specific UHRF1 inhibition by STELLA for cancer therapy的研究成果。該研究在對UHRF1結構域-功能研究基礎上（Cancer Cell,2019），揭示了多能性調節蛋白STELLA對UHRF1功能抑制的物種特異性與分子機制，進而發展了基于mRNA的UHRF1抑制劑，可有效逆轉DNA甲基化異常并發揮抗實體瘤活性。

研究團隊發現，與小鼠STELLA蛋白（mSTELLA）對UHRF1的強抑制活性不同，人源STELLA蛋白（hSTELLA）幾乎無法阻斷UHRF1與染色體結合，以及誘導UHRF1的細胞核輸出。因此，hSTELLA?的UHRF1抑制活性和DNA去甲基化功能明顯弱于mSTELLA。研究人員進一步揭示，STELLA蛋白C端的低保守區域與UHRF1的不同結合模式，可能是介導物種間功能差異的關鍵因素。基于此，研究團隊利用脂質納米顆粒（LNP）介導的mRNA遞送系統，并結合體內/外功能實驗證實：遞送編碼mSTELLA “L”型結合構象的mRNA，可顯著降低腫瘤特異性DNA高甲基化，并通過“表觀遺傳記憶效應 (epigenetic memory effects)”實現對實體腫瘤的持久抑制，而編碼hSTELLA “long α-helix”構象的mRNA則沒有此活性。

UHRF1的功能異常與異常譜系分化及多種惡性腫瘤的不良預后密切相關，是腫瘤治療的重要潛在靶標。盡管UHRF1抑制劑的發現已成為制藥工業界和學術界的研究熱點，目前尚無有明確DNA去甲基化活性的特異性抑制劑。該研究不僅為基于mRNA的DNA去甲基化藥物研發奠定基礎，還為模擬mSTELLA作用模式的UHRF1小分子抑制劑發現提供參照。

廣州健康院白文靜博士、徐進新研究員、顧文彬博士、王丹陽博士和約翰霍普金斯大學Ying?Cui為本論文共同第一作者。廣州健康院孔祥謙研究員、劉勁松研究員和美國約翰霍普金斯大學Stephen Baylin教授為本論文共同通訊作者。該研究得到了廣州健康院巫林平研究員和中國科學院上海藥物所羅成研究員的大力幫助，以及國家自然科學基金、中國科學院和廣東省人才項目、國家重點研發計劃和廣州健康院自主部署項目等資助。

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圖?揭示mSTELLA和hSTELLA對UHRF1功能抑制差異的分子基礎，發展UHRF1靶向干預和DNA去甲基化新策略